Histoire de l’acide ursodésoxycholique
Peu de médicaments ont une histoire aussi singulière que l’acide ursodésoxycholique, ou AUDC. Issu d’une substance utilisée depuis des siècles en Asie, il est devenu un traitement de référence en hépatologie, avec une contribution déterminante de médecins français. Il circule aussi dans le milieu sportif sous l’étiquette de « protecteur du foie ». Retour sur son parcours.
Aux origines : la bile d’ours
La bile d’ours séchée est mentionnée dans des textes de médecine traditionnelle chinoise depuis plusieurs siècles. Elle était employée pour des affections du foie, des yeux ou des états fébriles, et faisait l’objet d’un commerce précieux.
Ce que les praticiens ignoraient, c’est que la bile des ours se distingue de celle de la plupart des mammifères par sa forte teneur en un acide biliaire particulier. Le nom même de la molécule y fait référence : « urso » vient du latin ursus, l’ours.
Ce commerce a eu un coût considérable pour la faune : l’élevage d’ours pour l’extraction de bile, encore pratiqué dans certains pays, est dénoncé par les organisations de protection animale. La disponibilité d’une version synthétique a heureusement rendu cette source inutile pour la médecine moderne.
Les acides biliaires sont fabriqués par le foie à partir du cholestérol. Ils servent à émulsionner les graisses alimentaires dans l’intestin et constituent l’une des principales voies d’élimination du cholestérol. Tous n’ont pas les mêmes propriétés : certains sont plutôt toxiques pour les cellules, d’autres beaucoup mieux tolérés.
De l’isolement à la synthèse
Au début du XXe siècle, des chimistes japonais s’intéressent à la composition de la bile d’ours. En 1927, Shoda isole la molécule et lui donne son nom. Les décennies suivantes permettent d’en préciser la structure : l’AUDC est un isomère de l’acide chénodésoxycholique, dont il ne diffère que par l’orientation d’un groupement hydroxyle.
Ce détail structural a des conséquences importantes. L’AUDC est plus hydrophile que la plupart des autres acides biliaires, ce qui le rend moins agressif pour les membranes cellulaires. Hofmann (1999) a résumé cette distinction en décrivant les acides biliaires comme « bons, mauvais ou laids » selon leur toxicité.
Dans les années 1950, des procédés de synthèse sont mis au point au Japon, permettant une production industrielle à partir d’acides biliaires bovins. C’est le début de l’usage pharmaceutique moderne.
| Période | Étape |
|---|---|
| Médecine traditionnelle | Usage de la bile d’ours en Asie |
| 1927 | Isolement et dénomination de la molécule au Japon |
| Années 1950 | Synthèse industrielle |
| Années 1970 | Démonstration de la dissolution des calculs de cholestérol |
| Fin des années 1980 – 1991 | Essais dans la cirrhose biliaire primitive, dont un essai multicentrique français |
| Années 2000–2010 | Recommandations internationales, nouvelles molécules de deuxième ligne |
Les calculs biliaires : premier grand succès
Dans les années 1970, plusieurs équipes, notamment japonaises avec les travaux de Makino et de ses collègues, montrent que l’AUDC administré par voie orale peut dissoudre progressivement certains calculs biliaires composés de cholestérol.
Le mécanisme repose sur une diminution de la saturation de la bile en cholestérol : la bile devient capable de « redissoudre » lentement le calcul. Cette approche ne fonctionne que pour des calculs peu calcifiés, de petite taille, avec une vésicule qui fonctionne encore.
L’AUDC a remplacé l’acide chénodésoxycholique, utilisé auparavant dans la même indication, mais responsable de diarrhées et d’une toxicité hépatique. Son meilleur profil de tolérance a été un argument décisif.
Aujourd’hui, la chirurgie par cœlioscopie est le traitement de référence des calculs symptomatiques. L’AUDC conserve une place dans des situations choisies, par exemple pour prévenir la formation de calculs lors d’une perte de poids rapide, notamment après une chirurgie bariatrique.
La cholangite biliaire primitive et l’apport français
La cholangite biliaire primitive, anciennement appelée cirrhose biliaire primitive, est une maladie auto-immune qui détruit progressivement les petits canaux biliaires du foie. Elle touche surtout des femmes d’âge moyen.
À la fin des années 1980, l’équipe de Raoul Poupon, à l’hôpital Saint-Antoine à Paris, étudie l’AUDC dans cette maladie. L’essai multicentrique contrôlé publié en 1991 dans le New England Journal of Medicine montre une amélioration des marqueurs biologiques du foie et une progression ralentie de la maladie.
Ces travaux ont fait de l’AUDC le traitement de première intention de la cholangite biliaire primitive. Les recommandations de l’Association européenne pour l’étude du foie (EASL, 2017) le confirment, avec une dose de 13 à 15 mg par kilo et par jour.
Tous les patients ne répondent pas suffisamment. Pour eux, des traitements de deuxième ligne ont été développés, comme l’acide obéticholique ou plus récemment des agonistes des PPAR, illustrant comment l’AUDC a ouvert la voie à une nouvelle classe de recherches sur les acides biliaires.
Mécanismes et limites
Beuers et ses collègues (2015) ont décrit plusieurs mécanismes complémentaires : remplacement des acides biliaires toxiques dans la bile, stimulation de la sécrétion biliaire, protection des cellules hépatiques contre l’apoptose et effet sur une couche protectrice de bicarbonate à la surface des canaux biliaires.
L’AUDC n’est pas efficace dans toutes les maladies du foie. Dans la cholangite sclérosante primitive, l’essai de Lindor et ses collègues (2009) a même montré que de fortes doses étaient associées à davantage d’événements graves, ce qui a freiné son usage à haute dose dans cette indication.
Dans le milieu de la musculation, l’AUDC est parfois présenté comme un « protecteur hépatique » universel, notamment chez les personnes exposées à des substances hépatotoxiques. Cette utilisation ne repose pas sur des essais contrôlés et peut donner un faux sentiment de sécurité :
- il ne neutralise pas la toxicité d’une substance ;
- il peut améliorer certains chiffres du bilan sans traiter l’atteinte sous-jacente ;
- il ne remplace pas un avis médical en cas d’anomalie du bilan hépatique ;
- il reste un médicament, avec ses propres effets indésirables, surtout digestifs.
En France, l’AUDC est un médicament disponible sur prescription. Son usage doit être décidé par un médecin, après un bilan identifiant la cause d’une éventuelle anomalie hépatique.
Conclusions de la rédaction
L’histoire de l’acide ursodésoxycholique relie la médecine traditionnelle asiatique, la chimie japonaise du XXe siècle et la recherche clinique française. Du traitement des calculs biliaires à la cholangite biliaire primitive, il est devenu un pilier de l’hépatologie.
Cette réussite ne fait pas de lui une protection universelle du foie. Ses indications sont précises, et son utilisation hors cadre médical, notamment dans le milieu sportif, ne repose pas sur des preuves solides.
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Références bibliographiques
- Poupon RE, Balkau B, Eschwège E, Poupon R. A multicenter, controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis. N Engl J Med. 1991;324(22):1548–1554.
- Hofmann AF. Bile acids: the good, the bad, and the ugly. News Physiol Sci. 1999;14:24–29.
- Beuers U, Trauner M, Jansen P, Poupon R. New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis: from UDCA to FXR, PXR and beyond. J Hepatol. 2015;62(1 Suppl):S25–S37.
- European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: the diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2017;67(1):145–172.
- Lindor KD, Kowdley KV, Luketic VA, et al. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2009;50(3):808–814.
- Makino I, Shinozaki K, Yoshino K, Nakagawa S. Dissolution of cholesterol gallstones by ursodeoxycholic acid. Jpn J Gastroenterol. 1975;72.
